L'Aiguille du Midi (3.842 mètres d'altitude) est très fréquentée par les alpinistes comme point de départ pour de nombreux sommets entourant la vallée Blanche, et pour ses nombreuses voies glaciaires, mixtes ou purement rocheuses. Les arêtes nord-est (arête Midi-Plan) et sud-ouest (arête des Cosmiques) sont des voies relativement faciles.
La face nord, surplombée par le deuxième tronçon du téléphérique, présente des itinéraires mixtes ou glaciaires de grande ampleur et de difficulté élevée. L'un des plus connus est l'éperon Frendo.
La face sud est parcourue par de nombreuses voies entièrement rocheuses et de niveau élevé, dont la célèbre Rébuffat ouverte par Maurice Baquet et Gaston Rébuffat.
Contrairement à une opinion répandue, le départ de l'Aiguille du Midi ne permet pas de faire l'ascension du Mont-Blanc par la voie normale (qui passe par l'Aiguille du Goûter), mais du Mont-Blanc du Tacul. Par contre, elle est le point de départ de la descente en ski de la vallée Blanche.
Cependant, la voie dite « voie des trois Monts Blancs, ou traversée des trois Monts » permet, au départ de l'Aiguille du Midi, si on fait la course « à la benne », ou, plus classiquement après une nuit au refuge des Cosmiques, d'enchaîner le Mont-Blanc du Tacul, le Mont Maudit et enfin le Mont-Blanc. C'est un itinéraire un peu plus long mais surtout plus technique que celui de la voie normale du Mont-Blanc même si l'itinéraire ne passe ni au sommet du Tacul, ni au sommet du Maudit.
L'arrivée de l'arête des Cosmiques, course très fréquentée des alpinistes, s'effectue sur une des plates-formes de l'Aiguille au moyen d'une échelle sous les yeux souvent ébahis des touristes.
